Основные физико-химические свойства

Круглые плоские таблетки светло-розового цвета с риской на одной стороне; без запаха.

Одна таблетка Карведилол 25 мг содержит:

Действующее вещество: карведилол – 25 мг;

вспомогательные вещества: микрокристаллическая целлюлоза, лактозы моногидрат, повидон К30, натрия крахмалгликолят, магния стеарат, сахароза, аэросил 200, краситель красный Е-124.

Альфа- и бета- адреноблокатор. Код АТХ — C07AG02

Карведилол блокатор aльфа₁-, бета₁,- и бета₂-адренорецепторов, оказывает органопротективный эффект, является антиоксидантом, устраняющим свободные кислородные радикалы, обладает антипролиферативным действием в отношении гладкомышечных клеток стенок сосудов. Карведилол представляет собой рацемическую смесь R(+) и S(-) стереоизомеров, каждый из которых обладает одинаковыми альфа-адреноблокирующими и антиоксидантными свойствами. Бета-адреноблокирующее действие карведилола носит неселективный характер и обусловлено левовращающим S(-) стереоизомером. Карведилол не имеет внутренней симпатомиметической активности и, подобно пропранололу, обладает мембраностабилизирующими свойствами.

Блокируя бета-адренорецепторы, он снижает активность ренин-ангиотензин-альдостероновой системы, уменьшая высвобождение ренина, поэтому задержка жидкости (характерная для селективных альфа-адреноблокаторов) возникает редко.

Селективно блокируя альфа₁-адренорецепторы, карведилол снижает общее периферическое сосудистое сопротивление. Карведилол не оказывает неблагоприятного влияния на липидный профиль, сохраняя нормальное соотношение липопротеинов высокой и низкой плотности (ЛПВП/ЛПНП).

Фармакодинамические свойства

Клинические исследования продемонстрировали что сочетание вазодилатации и блокады β- адренорецепторов приводит к следующим эффектам:

• у пациентов с гипертонией снижение артериального давления не связано с сопутствующим повышением общего периферического сосудистого сопротивления, что характерно для истинных бета-блокаторов. Частота сердечных сокращений несколько снижается. Почечный кровоток и функция почек остаются неизменными. Периферический кровоток сохраняется, поэтому похолодание конечностей, часто наблюдаемые при приеме препаратов, обладающих бета-блокирующей активностью, наблюдаются редко.
• у пациентов со стабильной стенокардией карведилол проявляет антиишемические и антиангинальные свойства. Острые гемодинамические исследования показали, что карведилол снижает пред- и постнагрузку желудочков.

Не оказывает влияния на липидный профиль и баланс электролитов в сыворотке крови.

Всасывание

После приема внутрь карведилол быстро всасывается. Карведилол является субстратом белка- переносчика, выполняющего роль насоса в просвете кишечника, гликопротеина Р. Гликопротеин Р играет главную роль в биодоступности определенных лекарственных средств. Максимальная концентрация в плазме крови (С_max) достигается примерно через 1 час. Абсолютная биодоступность карведилола составляет примерно 25%.

Распределение

Карведилол обладает высокой липофильностью. Около 98-99% карведилола связывается с белками плазмы крови. Его объем распределения составляет приблизительно 2 л/кг.

Метаболизм

Карведилол подвергается биотрансформации в печени путем окисления и конъюгации с образованием ряда метаболитов. 60-75% абсорбированного препарата метаболизируется при «первом прохождении» через печень.  Показано  существование кишечно-печеночной циркуляции исходного вещества.Метаболизм карведилола путем окисления является стереоселективным. R стереоизомер метаболизируется в основном с помощью CYP2D6 и CYP1A2, а S стереоизомер – в основном с помощью CYP2D9 и в меньшей степени с помощью CYP2D6. К другим изоферментам P450, участвующим в метаболизме карведилола, относятся CYP3A4, CYP2E1 и CYP2C19. Максимальная концентрация R стереоизомера в плазме приблизительно в 2 раза превышает таковую для S стереоизомера. R стереоизомер метаболизируется главным образом путем гидроксилирования. У медленных метаболизаторов CYP2D6 возможно увеличение плазменной концентрации карведилола, в первую очередь, R стереоизомера, что выражается в увеличении альфа-адреноблокирующей    активности карведилола. В результате деметилирования и гидроксилирования фенольного кольца образуются 3 метаболита (их концентрации в 10 раз ниже, чем концентрация исходного вещества) с бета-адреноблокирующей активностью (у 4’-гидроксифенольного метаболита она примерно в 13 раз сильнее, чем у самого карведилола). 3 активных метаболита обладают менее выраженными вазодилатирующими свойствами, чем карведилол. 2 из гидроксикарбазольных метаболитов карведилола являются чрезвычайно мощными антиоксидантами, причем их активность в этом отношении в 30-80 раз превышает таковую у карведилола.

Выведение

Период полувыведения карведилола составляет около 6 часов, плазменный клиренс — около 500-700 мл/мин. Выведение происходит главным образом через кишечник, основной путь выведения – с желчью. Небольшая часть дозы выводится почками в виде различных метаболитов.

• Артериальная гипертензия. Может применяться в монотерапии или в комбинации с другими антигипертензивными препаратами.
• Стабильная стенокардия.
• Хроническая сердечная недостаточность (в составе комбинированной терапии).

Способ применения.

Таблетки следует принимать с достаточным количеством жидкости. Пациентам с сердечной недостаточностью рекомендуется принимать Карведилол вместе с пищей, чтобы ускорить всасывание и снизить риск ортостатической гипотензии.

Длительность лечения.

Курс лечения карведилолом занимает длительный период. Курс лечения не следует резко прерывать, а постепенно снижать каждую неделю. Это особо важно для пациентов со сопутствующей ишемической болезнью сердца.

Артериальная гипертензия.

Карведилол может применяться в виде монотерапии или в комбинации с другими антигипертензивными средствами, в частности с тиазидными диуретиками. Рекомендуемая дозировка один раз в день.

Взрослые

Рекомендуемая начальная доза составляет 12,5 мг 1 раз в сутки в первые 2 дня. Затем ее следует изменить до 25 мг 1 раз в сутки. Это оптимальная доза для большинства пациентов. При необходимости доза может быть увеличена до максимальной рекомендуемой суточной дозы 50 мг 1 раз в день или разделенной на несколько приемов.

Изменение дозы следует проводить с интервалом не менее двух недель.

Пожилые люди

Рекомендуемая начальная доза составляет 12,5 мг 1 раз в сутки. В некоторых случаях это обеспечивает необходимый контроль. Если эффект неудовлетворительный, доза может быть увеличена до максимальной рекомендуемой суточной дозы 50 мг 1 раз в день или разделенной на несколько приемов.

Дети

Безопасность и эффективность у детей (до 18 лет) не установлены.

Стабильная стенокардия.

Рекомендуется прием 2 раза в день.

Взрослые

Рекомендуемая начальная доза — 12,5 мг 2 раза в сутки в первые 2 дня. Затем рекомендуемая дозировка составляет 25 мг 2 раза в день.

Пожилые люди

Рекомендуемая максимальная суточная доза составляет 50 мг, разделенная на несколько приемов.

Дети

Безопасность и эффективность у детей (до 18 лет) не установлены.

Хроническая сердечная недостаточность.

Больным ХСН карведилол следует принимать во время еды. Начало терапии карведилолом следует проводить только под наблюдением лечащего врача после тщательной оценки состояния пациента. Перед любым последующим титрованием дозы в день повышения дозы пациент должен пройти клиническое обследование у медицинского работника, имеющего опыт лечения сердечной недостаточности, чтобы убедиться, что клиническое состояние остается стабильным. Дозу карведилола не следует увеличивать у пациентов с ухудшением сердечной недостаточности с момента последнего визита или с признаками декомпенсированной или нестабильной хронической сердечной недостаточности. Дозу следует титровать в соответствии с индивидуальными потребностями. Для пациентов, получающих диуретики и/или дигоксин и/или ингибиторы АПФ, дозу данных препаратов следует стабилизировать до начала лечения карведилолом.

Рекомендованная начальная доза составляет 3.125 мг 2 раза в сутки в течение 2 недель. При хорошей переносимости дозу увеличивают с интервалами не менее 2 недель, до 6.25 мг 2 раза в сутки, затем до 12.5 мг 2 раза в сутки, потом до 25 мг 2 раза в сутки. Дозу следует увеличивать до максимальной дозы, которая хорошо переносится больным. Рекомендованная максимальная доза – 25 мг 2 раза в сутки для всех больных с тяжелой хронической сердечной недостаточностью и для больных с легкой и умеренной степенью хронической сердечной недостаточности с массой тела пациента менее 85 кг (187 фунтов). У пациентов с легкой или умеренной степени тяжести хронической сердечной недостаточности и массой тела более 85 кг

– рекомендованная максимальная доза составляет 50 мг 2 раза в сутки.

При повышении дозы у пациентов с систолическим артериальным давлением < 100 мм рт. ст. может наблюдаться ухудшение функции почек и/или сердца. Таким образом, перед каждым увеличением дозы врач должен оценить состояние функции почек пациентов и наличие симптомов ухудшения сердечной недостаточности или вазодилатации. Преходящее ухудшение сердечной недостаточности, расширение сосудов или задержку жидкости можно устранить путем корректировки доз диуретиков или ингибиторов АПФ, либо путем изменения или временного прекращения лечения карведилолом. В этих условиях дозу карведилола не следует увеличивать до тех пор, пока не пройдут симптомы ухудшения сердечной недостаточности или вазодилатации. Если прием карведилола прекращается более чем на две недели, лечение следует возобновить с дозы 3,125 мг два раза в сутки и повышать дозу в соответствии с приведенными выше рекомендациями.

Особые группы пациентов

Почечная недостаточность.

Существующие данные по фармакокинетике у пациентов с различной степенью нарушения функции почек (включая почечную недостаточность) позволяют полагать, что пациентам с умеренной и тяжелой почечной недостаточностью коррекции дозы препарата не требуется.

Печеночная недостаточность.

Карведилол противопоказан пациентам с клиническими проявлениями нарушений функции печени.

Пожилые.

Нет данных подтверждающих необходимость изменения дозирования препарата.

Пожилые пациенты могут быть более восприимчивы к действию карведилола и должны находиться под более тщательным наблюдением. Отмену карведилола, как и других бета- блокаторов, следует проводить постепенно, особенно у пациентов с поражением коронарных сосудов.

Дети и подростки до 18 лет.

Карведилол не рекомендуется применять детям младше 18 лет из-за недостаточности данных об эффективности и безопасности карведилола.

Для описания частоты нежелательных реакций в данном разделе используется следующая классификация MedDRA: очень часто (≥1/10), часто (≥1/100, но <1/10), нечасто (≥1/1000, но <1/100), редко (≥1/10000, но <1/1000), очень редко (<1/10000). В таблице приведены нежелательные эффекты, о которых сообщалось в связи с применением карведилола в основных клинических исследованиях по следующим показаниям: хроническая сердечная недостаточность, дисфункция левого желудочка после острого инфаркта миокарда, артериальная гипертензия и длительное лечение ишемической болезни сердца.

Побочные реакции в клинических испытаниях

Описание отдельных побочных реакций

Частота побочных реакций не зависит от дозы, за исключением головокружения, нарушения зрения и брадикардии. Головокружение, обмороки, головная боль и астения обычно слабо выражены и чаще возникают в начале лечения.

У пациентов с застойной сердечной недостаточностью во время повышения дозы карведилола может наблюдаться ухудшение сердечной недостаточности и задержка жидкости.

Сердечная недостаточность была очень частым нежелательным явлением как у пациентов, получавших плацебо (14,5%), так и у пациентов, получавших карведилол (15,4%), у пациентов с дисфункцией левого желудочка после острого инфаркта миокарда.

Обратимое ухудшение функции почек наблюдалось при терапии карведилолом у пациентов с хронической сердечной недостаточностью с низким кровяным давлением, ишемической болезнью сердца и диффузными сосудистыми заболеваниями и/или сопутствующей почечной недостаточностью.

Сообщение о побочных эффектах

Если Вы отметили какие-либо побочные эффекты, сообщите об этом своему лечащему врачу, провизору, фармацевту или медсестре, в том числе и о побочных эффектах, не перечисленных в этом листке-вкладыше. Так же Вы можете сообщить о побочных эффектах компании ООО «Арпимед», перейдя на сайт   www.arpimed.com и заполнить соответствующую форму «Сообщить о побочном действии или неэффективности лекарства» и в Научный центр экспертизы лекарств и медицинских технологий им. академика Э.Габриеляна, перейдя на сайт www.pharm.am в раздел ―Сообщить о побочном эффекте лекарства‖ и заполнить форму ―Карта сообщений о побочном действии лекарства‖. Телефон горячей линии научного центра: +37410200505; +37496220505.

• повышенная чувствительность к карведилолу или любому компоненту препарата;
• нестабильная/декомпенсированная сердечная недостаточность;
• выраженная задержка жидкости или перегрузки, требующие внутривенной инотропной терапии;
• хроническая обструктивная болезнь лѐгких с бронхоспазмом или астмой;
• клинически выраженное нарушение функции печени;
• возраст до 18 лет (эффективность и безопасность карведилола не установлены);
• атриовентрикулярная блокада II и III степени (за исключением больных с искусственным водителем ритма);
• выраженная брадикардия (ЧСС менее 50 уд/мин);
• синдром слабости синусового узла (включая синоаурикулярную блокаду);
• выраженная артериальная гипотензия (систолическое АД менее 85 мм рт. ст.);
• кардиогенный шок;
• метаболический ацидоз;
• феохромоцитома (при отсутствии адекватного лечения альфа-блокаторами);
• cтенокардия Принцметала;
• острые нарушения периферического артериального кровообращения;
• одновременное внутривенное введение верапамила или дилтиазема;
• не рекомендуется пациентам с лактазной недостаточностью, галактоземией или синдромом мальабсорбции глюкозы / галактозы.

Хроническая сердечная недостаточность

У пациентов с хронической сердечной недостаточностью в период подбора дозы препарата Карведилол может отмечаться нарастание симптомов хронической сердечной недостаточности или задержка жидкости. При возникновении таких симптомов необходимо увеличить дозу диуретиков и не повышать дозу препарата Карведилол до стабилизации показателей гемодинамики. Иногда бывает необходимо уменьшить дозу препарата Карведилол или, в редких случаях, временно отменить препарат. Подобные эпизоды не препятствуют дальнейшему правильному подбору дозы препарата Карведилол. Препарат с осторожностью применяют в комбинации с сердечными гликозидами т.к. возможно чрезмерное замедление AV-проводимости. У пациентов с гипертонией, у которых хроническая сердечная недостаточность контролируется дигоксином, диуретиками и/или ингибиторами АПФ, карведилол следует применять с осторожностью, поскольку и дигоксин, и карведилол могут замедлять AV-проводимость.

Дисфункция левого желудочка после острого инфаркта миокарда

Лечение карведилолом начинают только после клинической стабилизации пациента при условии, что пациент получал ингибитор АПФ как минимум в течение предшествующих 48 часов, а доза ингибитора АПФ должна быть неизменной как минимум в течение предшествующих 24 часов.

Хроническое обструктивное заболевание легких

У пациентов с хронической обструктивной болезнью легких (ХОБЛ) с бронхоспастическим компонентом, которые не принимают соответствующие пероральные или ингаляционные препараты, карведилол следует применять с осторожностью и только, если ожидаемая польза будет превышать потенциальный риск. У пациентов со склонностью к бронхоспазму может развиться респираторный дистресс-синдром вследствие возможного увеличения сопротивления дыхательных путей. На начальных этапах лечения карведилолом и при изменении его дозы за пациентами следует вести тщательное наблюдение. Если во время лечения появляются какие- либо признаки бронхоспазма, дозу препарата следует снизить.

Функция почек при хронической сердечной недостаточности

При назначении препарата Карведилол пациентам с хронической сердечной недостаточностью и низким артериальным давлением (систолическое АД менее 100 мм рт. ст.), ишемической болезнью сердца и диффузными изменениями сосудов и/или почечной недостаточностью отмечалось обратимое ухудшение функции почек. Дозу препарата подбирают в зависимости от функционального состояния почек.

Бронхоспастические реакции

При наличии исходной предрасположенности к бронхоспастическому синдрому при приеме препарата в результате повышения сопротивления дыхательных путей может развиться одышка.

Сахарный диабет

С осторожностью препарат назначают пациентам с сахарным диабетом, поскольку бета- адреноблокаторы могут увеличивать резистентность к инсулину и маскировать симптомы гипогликемии (особенно тахикардию). У пациентов с хронической сердечной недостаточностью и сахарным диабетом применение препарата может сопровождаться нарушениями гликемического контроля. Однако многочисленные исследования показали, что бета-адреноблокаторы с вазодилатирующими свойствами (такие как карведилол), оказывают более благоприятный эффект на концентрацию глюкозы и липидный профиль. Карведилол оказывает умеренный положительный эффект на чувствительность к инсулину, а также может облегчить некоторые проявления метаболического синдрома.

Заболевания периферических сосудов

Осторожность необходима при назначении препарата пациентам с заболеваниями периферических сосудов (в том числе с синдромом Рейно), поскольку бета-адреноблокаторы могут усиливать симптомы артериальной недостаточности.

Тиреотоксикоз

Как и другие бета-адреноблокаторы, Карведилол может уменьшать выраженность симптомов тиреотоксикоза.

Общая анестезия и обширные хирургические вмешательства

Осторожность требуется у пациентов, которым проводится хирургическое вмешательство под общей анестезией, из-за возможности суммации отрицательных эффектов препарата и средств для общей анестезии.

Брадикардия

Карведилол может вызывать брадикардию, при урежении ЧСС менее 55 уд./мин. дозу препарата следует снизить.

Повышенная чувствительность

Необходимо соблюдать осторожность при назначении препарата пациентам с тяжелыми реакциями гиперчувствительности в анамнезе или проходящим курс десенсибилизации, поскольку бета-адреноблокаторы могут повысить чувствительность к аллергенам и степень тяжести реакций гиперчувствительности.

Тяжелые кожные реакции

В редких случаях карведилол может вызвать развитие таких серьезных кожных реакций, как токсический эпидермальный некролиз и синдром Стивенса-Джонсона. При развитии тяжелых кожных реакций на фоне применения препарата прием препарата необходимо полностью прекратить.

Псориаз

Пациентам с анамнестическими указаниями на возникновение или обострение псориаза при применении бета-адреноблокаторов можно назначать только после тщательного анализа возможной пользы и риска.

Одновременный прием блокаторов «медленных» кальциевых каналов (БМКК)

У пациентов, одновременно принимающих БМКК типа верапамила или дилтиазема, а также другие антиаритмические средства, необходимо регулярно мониторировать ЭКГ и АД.

Феохромоцитома

Пациентам с феохромоцитомой до начала применения любого бета-адреноблокатора необходимо назначить альфа-адреноблокатор. Хотя Карведилол обладает как бета-, так и альфа-адреноблокирующими свойствами, опыта его применения у таких пациентов нет, поэтому его с осторожностью следует назначать пациентам с подозрением на феохромоцитому.

Стенокардия Принцметала

Неселективные бета-адреноблокаторы могут провоцировать появление болей у пациентов со стенокардией Принцметала. Опыта назначения препарата этим пациентам нет. Хотя его альфа- адреноблокирующие свойства могут предотвратить подобную симптоматику, назначать препарат Карведилол в таких случаях следует с осторожностью.

Контактные линзы

Пациенты, пользующиеся контактными линзами, должны помнить о возможности уменьшения количества слезной жидкости.

Синдром «отмены»

Лечение препаратом проводится длительно. Как и при лечении другими бета- адреноблокаторами, терапию препаратом Карведилол не следует прекращать    резко, необходимо постепенно уменьшать дозу препарата с недельными интервалами. Это особенно важно у пациентов с ишемической болезнью сердца.

Лактоза

Препарат Карведилол содержит лактозу, поэтому пациентам с одиночными наследственными заболеваниями, такими как непереносимость галактозы, недостаточность лактазы, синдром Лаппа или мальабсорбция глюкозы-галактозы не следует принимать этот препарат.

Сахароза

Препарат Карведилол содержит сахарозу, поэтому пациентам с одиночными наследственными заболеваниями, такими как непереносимость фруктозы, мальабсорбция глюкозы-галактозы или недостаточность сахаразы-изомальтазы не следует принимать этот препарат.

Красители

Карведилол 6.25 мг, таблетки содержит краситель Е142, который может вызывать аллергические реакции.

Карведилол 25 мг, таблетки содержит краситель Е124, который может вызывать аллергические реакции.

Симптомы: выраженная артериальная гипотензия, брадикардия, нарушение дыхательной функции (в том числе бронхоспазм), сердечная недостаточность, кардиогенный шок, остановка сердца, рвота, нарушения сознания, генерализованные судороги

Принимаемые меры: если пациент находится в сознании, необходимо вызвать рвоту для опорожнения желудка и положить пациента на спину так, чтобы голова была опущена, а ноги слегка приподняты. Пациент без сознания должен быть уложен на бок. Немедленно проконсультируйтесь с врачом, чтобы он принял меры для удаления невсосавшегося препарата и госпитализации пациента.

Лечение — симптоматическое и с использованием агонистов адренорецепторов.

Промывание желудка или рвота может помочь в первые несколько часов после приема препарата. При брадикардии можно использовать атропин 0.5мг — 2 мг в/в или глюкагон 1 мг – 10 мг в/в.

Рекомендуется использовать глюконат в/в или средства симпатомиметического действия (добутамин, изопреналин) для поддержания функционирования желудочка.

При положительном инотропном эффекте необходимо использовать ингибиторы фосфодиэстеразы (ФДЕ).

Кардиостимуляторная терапия может оказаться необходимым. При выраженной гипотензии назначить внутривенные инфузии.

Если периферийная вазодилатация преобладает профилью интоксикации, то необходима инъекция норэпинефрина или норадреналина с постоянным контролем концентрации.

В случае резистентности лекарственного средства к брадикардии, необходимо начать кардиостимулирующую терапию.

В случае бронхоспазма использовать бета-симпатомиметики (в виде аэрозоля или внутривенно) или же аминофиллин вводить внутривенно путем медленной инъекции или инфузии.

В случае судорог рекомендуется медленное введение внутривенно диазепама или клоназепама. В случае острой передозировки с симптомами шока период    лечения должен быть продолжительным из-за длительного периода полувыведения карведилола.

Бета-адреноблокаторы уменьшают плацентарный кровоток, что может привести к внутриутробной гибели плода и преждевременным родам. Кроме того, у плода и новорожденного могут возникать нежелательные реакции (в частности, гипогликемия и брадикардия, осложнения со стороны сердца и легких). Исследования на животных не выявили у карведилола тератогенного эффекта. Достаточного опыта применения препарата Карведилол у беременных нет. Карведилол противопоказан при беременности, за исключением случаев, когда возможные преимущества его применения у женщин превышают потенциальный риск для плода. У животных карведилол и его метаболиты проникают в грудное молоко. Данные о проникновении карведилола в грудное молоко у человека отсутствуют, поэтому, если прием препарата необходим в период лактации, грудное вскармливание необходимо прекратить.

Исследования по изучению влияния препарата на способность управлять транспортными средствами и механизмами не проводились. Учитывая потенциально возможные побочные действия препарата Карведилол, его следует назначать с осторожностью пациентам, работа которых требует быстрой психомоторной реакции, особенно в начале лечения,   а также при одновременном приеме алкоголя.

Фармакокинетическое взаимодействие

Влияние карведилола на фармакокинетику других препаратов

Поскольку карведилол является как субстратом, так и ингибитором гликопротеина Р, при его одновременном приеме с препаратами, транспортируемыми гликопротеином Р, биодоступность последних может увеличиваться. Кроме того, биодоступность карведилола может изменяться под действием индукторов или ингибиторов гликопротеина Р.

Дигоксин

В исследованиях у здоровых добровольцев и пациентов с сердечной недостаточностью отмечалось увеличение воздействия дигоксина на 20%. При этом более выраженный эффект наблюдался у мужчин. Таким образом, рекомендуется осуществлять контроль за концентрацией дигоксина в момент начала терапии, подбора дозы и отмены терапии карведилолом (см. раздел «Особые указания»). При этом карведилол не оказывает влияния на фармакокинетику внутривенно вводимого дигоксина.

Циклоспорин и такролимус

В двух исследованиях при назначении карведилола пациентам, перенесшим пересадку почки и сердца и получавших циклоспорин перорально, отмечалось повышение концентрации циклоспорина. Оказалось, что карведилол увеличивает экспозицию циклоспорина при его приеме внутрь в среднем на 10–20%. Чтобы поддерживать концентрации циклоспорина в терапевтическом диапазоне, потребовалось уменьшение дозы циклоспорина в среднем на 10– 20%. Механизм данного взаимодействия неизвестен, однако нельзя исключить ингибирование карведилолом активности гликопротеина Р в кишечнике. В связи с выраженными индивидуальными колебаниями концентрации циклоспорина рекомендуется тщательный мониторинг его концентрации после начала терапии карведилолом и, при необходимости, соответствующая коррекция суточной дозы циклоспорина. В случае внутривенного введения циклоспорина, какого-либо взаимодействия с карведилолом не ожидается.

Кроме того, есть доказательства того, что CYP3A4 участвует в метаболизме карведилола. Поскольку такролимус является субстратом Р-гликопротеина и CYP3A4, карведилол также может влиять на его фармакокинетику посредством этих механизмов взаимодействия.

Влияние других препаратов на фармакокинетику карведилола

Ингибиторы и индукторы изоферментов CYP2D6 и CYP2C9 могут стереоселективно изменять системный и/или пресистемный метаболизм карведилола, приводя к увеличению или снижению концентраций R- и S-стереоизомеров карведилола в плазме крови. Некоторые примеры подобных взаимодействий, наблюдавшихся у пациентов или у здоровых добровольцев, перечислены ниже, тем не менее, данный список не является полным.

Рифампицин

В исследовании с участием 12 здоровых добровольцев при одновременном введении рифампицина воздействие карведилола снижалась приблизительно до 60%, наблюдался эффект снижения действия карведилола на показатели систолического артериального давления. Механизм данного взаимодействия неизвестен, но скорее всего оно обусловлено индукцией гликопротеина Р рифампицином в кишечнике. Рекомендуется тщательное наблюдение за бета-адреноблокирующей активностью у пациентов, получающих карведилол в комбинации с рифампицином.

Амиодарон

Исследования in vitro с микросомами человеческой печени показали, что амиодарон и дезэтиламиодарон ингибировали окисление R- и S-стереоизомера карведилола. По сравнению с пациентами, получающими карведилол в монотерапии, у пациентов с сердечной недостаточностью, получающих карведилол одновременно с амиодароном, концентрация R- и S-стереоизомеров карведилола непосредственно перед приемом очередной дозы увеличивалась в 2,2 раза. Эффект S-стереоизомера карведилола проявляется за счет дезэтиламиодарона, метаболита амиодарона, который является сильным ингибитором изофермента CYP29C9. Рекомендуется мониторить бета-адреноблокирующую активность у пациентов, получающих карведилол в комбинации с амиодароном.

Флуоксетин и пароксетин

В рандомизированном исследовании с перекрестным дизайном у 10 пациентов с сердечной недостаточностью одновременный прием флуоксетина (ингибитора изофермента CYP2D6) приводил к стерео-селективному подавлению метаболизма карведилола — к повышению среднего показателя AUC для R(+) на 77% и к нестатистическому повышению среднего показателя AUC для S(-) на 35% по сравнению с группой пациентов, получающих плацебо. Однако, разницы в побочных действиях, величине АД или ЧСС между двумя группами не отмечалось. Влияние однократно перорально вводимого пароксетина (сильный ингибитор изофермента CYP2D6) на фармакокинетику карведилола изучалось у 12 здоровых добровольцев. Несмотря на значительное уменьшение экспозиции R- и S-стереоизомеров карведилола, клинического значения оно не имело.

Алкоголь

Одновременное употребление алкоголя может повлиять на антигипертензивное действие карведилола и вызывать различные побочные реакции. Было показано, что потребление алкоголя оказывает острое гипотензивное действие, которое, возможно, усиливает снижение артериального давления, вызванное карведилолом. Поскольку карведилол мало растворим в воде, но хорошо растворим в этаноле, присутствие алкоголя может влиять на скорость и/или степень всасывания карведилола в кишечнике за счет повышения его растворимости. Кроме того, было показано, что карведилол частично метаболизируется CYP2E1, ферментом, который, как известно, как индуцируется, так и ингибируется алкоголем.

Грейпфрутовый сок

Было показано, что употребление однократной дозы 300 мл грейпфрутового сока приводит к увеличению AUC карведилола в 1,2 раза по сравнению с водой. Хотя клиническая значимость этого наблюдения неясна, рекомендуется, чтобы пациенты избегали одновременного приема грейпфрутового сока, по крайней мере, до тех пор, пока не будет установлена стабильная зависимость доза-реакция.

Фармакодинамическое взаимодействие

Инсулин или гипогликемические средства для приема внутрь

Препараты с бета-адреноблокирующими свойствами могут усиливать гипогликемическое действие инсулина или гипогликемических средств для приема внутрь. Симптомы гипогликемии, особенно тахикардия, могут маскироваться или ослабевать. Пациентам, получающим инсулин или гипогликемические средства для приема внутрь, рекомендуется регулярный контроль концентрации глюкозы крови.

Препараты, снижающие содержание катехоламинов

Пациенты, принимающие одновременно средства с бета-адреноблокирующими свойствами и средства, снижающие содержание катехоламинов (например, резерпин и ингибиторы моноаминооксидазы), должны находиться под тщательным наблюдением в связи с риском развития артериальной гипотензии и/или выраженной брадикардии.

Дигоксин

Комбинированная терапия средств с бета-адреноблокирующими свойствами и дигоксина может приводить к дополнительному замедлению атриовентрикулярной проводимости.

Недигидропиридиновые блокаторы «медленных» кальциевых каналов (НБМКК), амиодарон или другие антиаритмические средства

Одновременный прием с карведилолом может повысить риск нарушения атриовентрикулярной проводимости. При одновременном назначении карведилола и дилтиазема отмечались отдельные случаи нарушений проводимости (редко — с нарушениями показателей гемодинамики). Как и в случае с другими препаратами с бета-адреноблокирующими свойствами, назначение карведилола вместе с НБМКК типа верапамила или дилтиазема, амиодароном или другими антиаритмическими препаратами рекомендуется проводить под контролем ЭКГ и АД.

Клонидин

Одновременное назначение клонидина с препаратами с бета-адреноблокирующими свойствами может потенцировать антигипертензивный и брадикардитический эффект. Если планируется прекратить комбинированную терапию препаратом с бета-адреноблокирующими свойствами и клонидином, первым следует отменить бета-адреноблокатор, а через несколько дней можно отменить клонидин, постепенно уменьшая его дозу.

Гипотензивные средства

Как и другие препараты с бета-адреноблокирующей активностью, карведилол может усиливать действие других одновременно принимаемых гипотензивных средств (например, альфа₁-адреноблокаторов) или препаратов, которые вызывают артериальную гипотензию в качестве нежелательной реакции.

Средства для общей анестезии

Следует проводить тщательное наблюдение за основными показателями жизнедеятельности организма при проведении общей анестезии в связи с возможностью синергичного отрицательного инотропного действия карведилола и средств для общей анестезии.

Нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП)

Совместный прием НПВП и бета-адреноблокаторов может приводить к повышению АД и ухудшению контроля за АД.

Бронходилататоры (агонисты бета-адренорецепторов)

Поскольку некардиоселективные бета-адреноблокаторы препятствуют бронхолитирующему эффекту бронходилататоров, являющихся стимуляторами бета-адренорецепторов, необходим тщательный контроль за пациентами, получающими данные препараты.

Хранить в недоступном для детей, защищенном от влаги и света месте при температуре не выше 25°С.

Срок годности — 3 года. Не использовать после истечения срока годности.

Отпускается по рецепту врача.

1 блистер, содержащий 40 таблеток, с листком-вкладышем помещены в картонную упаковку.