Одновременное применение с флуконазолом следующих лекарственных средств противопоказано:
Цизаприд: сообщалось о случаях сердечно-сосудистых осложнений по типу torsade de pointes у пациентов одновременно употреблявших флуконазол и цизаприд. Контролируемое клиническое исследование показало, что совместный прием 200 мг флуконазола один раз в день и 20 мг цизаприда четыре раза в день приводит к значительному увеличению уровней цизаприда в плазме и удлинение интервала QTc. Совместное применение цизаприда противопоказано у пациентов, получающих флуконазол.
Терфенадин: у пациентов, получающих азольные противогрибковые препараты в сочетании с терфенадином были проведены исследования данного взаимодействия, вследствии возникновения серьезных сердечных аритмий по причине удлинения вторичного интервала QT. Одно исследование с применением 200 мг суточной дозы флуконазола не выявило удлинения интервала QT. Еще одно исследование приеменения 400 мг и 800 мг суточной дозы флуконазола показалo, что флуконазол принятый в дозах 400 мг в день или более, при одновременном приеме значительно увеличивает плазменные уровни терфенадина. Комбинированное использование флуконазола в дозе 400 мг или больше с терфенадином, противопоказано. Следует тщательно контролировать процесс при одновременном назначении флуконазола в дозах ниже, чем 400 мг в день с терфенадином.
Астемизол: одновременно применение флуконазола с астемизолом может уменьшить клиренс астемизола. В результате увеличение концентрации астемизола в плазме крови может привести к QT пролонгации и редких случаях проявлений аритмии по типу torsade de pointes. Совместное применение флуконазола и астемизола противопоказано.
Пимозид: хотя не изученный in vitro и in vivo, одновременное применение флуконазола с пимозидом может привести к ингибированию метаболизма пимозидa. Повышенные плазменных концентраций пимозида могут привести к удлиненю интервала QT и редких случаях к развитию аритмии по типу torsade de pointes. Совместное назначение флуконазола и пимозида противопоказано.
Хинидин: будучи неизученным in vitro и in vivo, одновременное применение флуконазола с хинидином может привести к ингибированию метаболизма последнего. Использование хинидина ассоциируется с пролонгацией QT и с редкими проявлениями аритмии по типу torsades de pointes. Одновременное назначение флуконазола и хинидина противопоказано.
Эритромицин: одновременное применение флуконазола и эритромицина увеличивает риска развития кардиотоксичности (удлинение интервала QT, аритмии по типу torsade de pointes) и внезапной смерти сердечного генеза. Одновременное применение флуконазола и эритромицина противопоказано.
Недопустимо одновременное применение следующих лекарственных:
Галофантрин: Флуконазол может повысить концентрацию галофантрина в плазме за счет ингибирующего эффекта на CYP3A4. Одновременное применение флуконазола и галофантрина увеличивает риска развития кардиотоксичности (удлинение интервала QT, аритмии по типу torsade de pointes) и внезапной смерти сердечного генеза. Такую комбинацию следует избегать.
Одновременное применение следующих лекарственных средств приводит к мерам предосторожности и к корректировкам доз:
Влияние других лекарственных препаратов на флуконазол
Рифампицин: одновременное применение флуконазола и рифампицина приводит к 25% снижению AUC (площадь под кривой концентрация-время) и к 20% снижению периода полувыведения флуконазола. У больных, получающих сопутствующую терапию рифампицином, необходимо увеличение дозы флуконазола.
Влияние флуконазола на другие лекарственные препараты
Флуконазол является мощным ингибитором изофермента цитохрома P450 (CYP) 2C9 и умеренным ингибитором фермента CYP3A4. Кроме взаимодействий, указанных ниже, существует риск повышения плазменных концентраций других соединений, метаболизирующихся ферментами CYP2C9 и CYP3A4 при одновременном применении с Флуконазолом. Поэтому, следует проявлять осторожность при использовании этих комбинаций, а за больными необходим тщательный контроль. Ферментоингибирующее действие флуконазола сохраняется в течении 4-5 дней после прекращения лечения флуконазолом из-за продолжительного периода полувыведения.
Альфентанил: при одновременной терапии с Флуконазолом наблюдается снижение клиренса и объема распределения, а также удлинение T½ (периода полувыведения) альфентанила. Возможным механизмом действия является ингибирование флуконазолом фермента CYP3A4. Может потребоваться коррекция дозы альфентанила.
Амфотерицин B: одновременное применение флуконазола и амфотерицина B у инфицированных мышей с нормальным и ослабленным иммунитетом, показало следующие результаты: небольшое дополнительное противогрибковое действие при системных инфекциях, вызванных C. albicans, никакого взаимодействия при внутричерепной инфекции, вызванной Cryptococcus neoformans, антагонизм двух препаратов на системную инфекцию, вызванную A. fumigatus. Клинически значимые результаты, полученные в этом исследовании, неизвестны.
Антикоагулянты: Флуконазол повышает протромбиновое время (12%) при одновременном применении с варфарином. В постмаркетинговом исследовании, как и с другими азольными противогрибковыми препаратами, сообщалось об эпизодах кровотечения (гематомы, кровотечения из носа, желудочно-кишечные кровотечения, гематурия и мелена), связанные с увеличением протромбинового времени у больных, получавших Флуконазол одновременно с варфарином. Необходим тщательный контроль протромбинового времени у больных, принимающих антикоагулянты кумаринового ряда. Может потребоваться коррекция дозы варфарина.
Бензодиазепины (короткого действия): при одновременном применении с мидазоламом, флуконазол приводит к существенному увеличению концентрации мидазолама и психомоторным эффектам. Этот влияние на мидазолам более выражено после перорального приема флуконазола, чем после внутривенного введения. Если больным, получающим флуконазол, требуется сопутствующая терапия бензодиазепинами, необходимо снижение дозы бензодиазепинов, а больных необходимо тщательно наблюдать.
Флуконазол повышает AUC триазолама (однократная доза) приблизительно на 50%, Cmax на 20-32% и t½ на 25-50 % , из-за ингибирования метаболизма триазолама. Может потребоваться коррекция дозы триазолама.
Карбамазепин: Флуконазол ингибирует метаболизм карбамазепина и повышает концентрацию последнего в сыворотке на 30%. Существует риск развития карбамазепиновой токсичности. Может потребоваться коррекция дозы карбамазепина в зависимости от измерений концентрации/ эффекта.
Блокаторы кальциевых каналов: некоторые антагонисты кальциевых каналов (нифедипин, исрадипин, амлодипин, верапамил и фелодипин) метаболизируются ферментом CYP3A4. Флуконазол может значительно повышать системное воздействие антагонистов кальциевых каналов. Рекомендуется частый мониторинг на побочное действие препаратов.
Флуконазол повышает чувствительность к системному воздействию блокаторов кальцииевых каналов. Рекомендуется постоянный мониторинг за развитием побочных эффектов.
Целекоксиб: во время сопутствующей терапии флуконазолом (200 мг в сутки) и целекоксибом (200 мг в сутки), Cmax и AUC целекоксиба увеличились на 68% и 134%, соответственно. Может потребоваться половина дозы целекоксиба в сочетании с Флуконазолом.
Циклофосфамид: комбинированная терапия циклофосфамида и флуконазола приводит к повышению уровней билирубина и креатинина в сыворотке крови. Комбинация может быть использована до того, как появится риск увеличения уровней билирубина и креатинина в сыворотке крови.
Фентанил: Флуконазол значительно задерживает элиминацию фентанила. Повышенные концентрации фентанила могут привести к дыхательной недостаточности.
Ингибиторы гидроксиметилглутарил-кофермента A-редуктазы (ГМГ-КоA-редуктазы): увеличивается риск развития миопатии и острого некроза скелетных мышц (рабдомиолиз), при назначении флуконазола одновременно с ингибиторами ГМГ-КоA-редуктазы, которые метаболизируются через CYP3A4, такие как аторвастатин и симвастатин, или через CYP2C9, такие как флувастатин. Если необходима сопутствующая терапия, больной должен наблюдаться на предмет появления симптомов миопатии и рабдомиолиза, а также должен проводиться контроль уровня креатинкиназы. Прием ингибиторов ГМГ-КоA-редуктазы следует прекратить, если наблюдается значительное повышение уровня креатинкиназы, или если диагностирована или подозревается развитие миопатии / рабдомиолиза.
Иммунодепрессанты (например, циклоспорин, эверолимус, сиролимус и такролимус):
Циклоспорин: Флуконазол значительно увеличивает концентрацию и AUC циклоспорина. Эта комбинация может быть использована путем снижения дозы циклоспорина в зависимости от его концентрации.
Эверолимус: Хотя это и не изученно in vivo или in vitro, флуконазол может повысить сывороточные концентрации эверолимуса через ингибирование CYP3A4.
Сиролимус: Флуконазол увеличивает плазменную концентрацию сиролимуса, предположительно, путем ингибирования метаболизма сиролимуса посредством CYP3A4 и Р-гликопротеина. Эта комбинация может использоваться при коррекции дозы сиролимуса в зависимости от измерений эффекта/концентрации.
Такролимус: Флуконазол может повысить сывороточные концентрации такролимуса при пероральном приеме до 5 раз за счет ингибирования метаболизма такролимуса в кишечнике посредством CYP3A4. Не было обнаружено никаких существенных фармакокинетических изменений при внутривенном введении такролимуса. Увеличение уровня такролимуса было связано с нефротоксичностью. Дозировка перорального такролимуса должна быть снижена в зависимости от концентрации препарата.
Лозартан: Флуконазол ингибирует превращение лозартана в его активный метаболит (Е-31 74), который отвечает за большую часть антагонизма к рецепторам ангиотензина II, который происходит во время лечения лозартаном. Больные должны постоянно мониторить артериальное давление.
Метадон: Флуконазол может повысить концентрации метадона в сыворотке крови. Может потребоваться коррекция дозы метадона.
Нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП): Cmax и AUC флурбипрофена увеличиваются на 23% и 81%, соответственно, при одновременном назначении с флуконазолом по сравнению с монотерапией флурбипрофеном. Аналогичным образом, Cmax и AUC фармакологически активного изомера [S-(+)-ибупрофен] были увеличены на 15% и 82%, соответственно, когда флуконазол назначался одновременно с рацемической смесью ибупрофена (400 мг) по сравнению с монотерапией последнего.
Флуконазол может усилить системное воздействие других НПВП, которые метаболизируются посредством CYP2C9 (например, напроксен, лорноксикам, мелоксикам, диклофенак). Рекомендуется частый мониторинг побочных действий и токсичности, связанную с НПВП. Может потребоваться коррекция дозы НПВП.
Фенитоин: Флуконазол ингибирует печеночный метаболизм фенитоина. При одновременном приеме, должны проверяться уровни концентрации фенитоина в сыворотке крови, чтобы избежать фенитоиновой токсичности.
Преднизон: больные, находящиеся на длительном лечении флуконазолом и преднизоном должны контролироваться на развитие недостаточности коры надпочечников после отмены приема Флуконазола.
Рифабутин: одновременное применение с флуконазолом приводит к повышению уровней рифабутина в сыворотке крови до 80%. Сообщалось о случаях развития увеита у больных, которым одновременно назначали флуконазол и рифабутин. Необходим тщательный контроль состояния больных, получающих рифабутин и флуконазол одновременно.
Саквинавир: Флуконазол увеличивает AUC саквинавира примерно на 50%, Cmax примерно на 55% и уменьшает клиренс саквинавира примерно на 50% за счет ингибирования печеночного метаболизма саквинавира посредством CYP3A4 и ингибирования Р-гликопротеина. Может потребоваться коррекция дозы саквинавира.
Сульфонилмочевина: Флуконазол удлиняет период полувыведения из сыворотки при одновременном приеме пероральных препаратов сульфонилмочевины (например, хлорпропамид, глибенкламид, глипизид, толбутамид). Рекомендуется частый контроль глюкозы крови и соответствующее уменьшение дозы сульфонилмочевины.
Теофиллин: прием Флуконазола по 200 мг в течение 14 дней приводит к снижению средней скорости клиренса теофиллина на 18%. Необходимо тщательно наблюдать больных, принимающих Флуконазол и теофиллин в высоких дозах, или больных с повышенным риском токсического действия теофиллина, с целью своевременного выявления симптомов передозировки теофиллина; при их появлении терапию следует изменить соответствующим образом.
Алкалоиды Барвинка: Флуконазол может повысить плазменные уровни алкалоидов барвинка (например, винкристин и винбластин) и привести к нейротоксичности, из-за ингибирующего действия на CYP3A4.
Витамин А: Эту комбинацию можно использовать, но пациентов следует наблюдать с целью выявления побочных эффектов, связанных с ЦНС.
Вориконазол (ингибитор CYP2C9, CYP2C19 и CYP3A4): одновременное применение перорального вориконазола (400 мг каждые 12 часов в 1 день, затем 200 мг каждые 12 часов в течение 2,5 дней) и перорального флуконазола (400 мг в 1-й день, затем 200 мг каждые 24 часа в течение 4 дней) привело к увеличению концентрации и AUC вориконазола в среднем на 57% (90% C1: 20%, 107%) и 79% (90% CI: 40%, 128%), соответственно. Одновременное назначение вориконазола и флуконазола в любой дозе не рекомендуется.
Зидовудин: Флуконазол увеличивает Cmax и AUC зидовудина на 84% и 74%, соответственно, из-за приблизительно 45% снижения клиренса зидовудина при пероральном приеме. Период полувыведения зидовудина удлиняется приблизительно на 128% после комбинированной терапии с флуконазолом. Больные, получающие эту комбинацию должны наблюдаться с целью выявления побочных реакций, связанных с приемом зидовудина. Может потребоваться уменьшение дозы зидовудина.
Азитромицин: не было обнаружено никакого значимого фармакокинетического взаимодействия между флуконазолом и азитромицином.
Пероральные контрацептивы: не было отмечено никакого существенного влияния дозы флуконазола 50 мг на уровень данных гормонов, в то время как при суточной дозе 200мг, AUC (площади под кривой концентрация-время) этинилэстрадиола и левоноргестрела были увеличены на 40% и 24%, соответственно. Таким образом, многократное применение Флуконазола в таких дозах вряд ли может оказать влияние на эффективность комбинированных пероральных противозачаточных препаратов.